Мирабегрон

Мирабегрон

EphMRA

G4D4препараты для лечения энуреза

ФТГ

Спазмолитическое средство

Мирабегрон — селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

Уродинамика. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QТ. В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияние на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n=164 здоровых добровольцев — мужчин и n=153 здоровых добровольцев — женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мс.

Влияние на частоту пульса и величину АД у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд./мин) и сАД/дАД (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены мирабегрона.

Влияние на ВГД. Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышение ВГД. В исследовании фазы 1 (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmах в плазме крови в промежуток времени между 3 и 4 часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Сmах и величина AUCвозрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема мирабегрона.

Влияние приема пищи на всасывание. В ходе исследований фазы 3 продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.

Распределение. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Метаболизм. Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч.деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16 и 11% от общей концентрации мирабегрона. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема мирабегрона в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в фекалиях. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Бóльшая часть меченого изотопом препарата в фекалиях была представлена неизмененным мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Сmах и AUC для мирабегрона были сходными у пожилых (≥65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса. Коррекция дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику мирабегрона.

Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60–89 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ 2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Гиперактивный мочевой пузырь с симптомами недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Гиперчувствительность; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности); беременность и период грудного вскармливания; терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ 2 или пациенты, которым показано проведение гемодиализа); тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A; тяжелая стадия печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); умеренная стадия печеночной недостаточности (класс В но классификации Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг. Серьезные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0,2%).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Далее представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤1/10); часто (≤1/100–

Инфекции и инвазии: часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — вагинальная инфекция, цистит.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — отек век.

Нарушения со стороны ССС: часто — тахикардия; нечасто — учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, гастрит; редко — отек губ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — крапивница, сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд; редко — лейкоцистокластический васкулит, пурпура.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — воспаление суставов.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — вульвовагинальный зуд.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях: нечасто — повышение АД, повышение активности ГГТ, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ.

Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт ЛС, осуществляемый за счет Р-гликопротеина.

Полиморфизм изофермента CYP2D6. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия. Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением. В исследовании взаимодействия мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг. Клинически значимое взаимодействие между мирабегроном и ЛС, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидается, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов. Концентрация мирабегрона (AUC) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-гликопротеина кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекция дозы мирабегрона не требуется при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A или P-гликопротеина. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м2) или легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Влияние на индукторы ферментов. Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-гликопротеин, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировка дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-гликопротеина.

Влияние мирабегрона на ЛС, метаболизируемые изоферментом CYP2D6. У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 90% и AUC на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Сmах на 79% и AUC на 241% для одной дозы дезипрамина. Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с ЛС, обладающими узким терапевтическим индексом, и ЛС, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), ЛС для лечения аритмии класса 1С (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на ЛС, транспортируемые белком-переносчиком (P-гликопротеин). Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-гликопротеина. Мирабегрон способствовал увеличению Сmах и AUC на 29 и 27% соответственно при применении с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит применению в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-гликопротеина мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с ЛС, транспортируемыми белками P-гликопротеина, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия. Клинически значимое взаимодействие при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел, выявлено не было. Корректировка дозы не требуется. Усиление влияния мирабегрона при совместном применении с другими ЛС выражается в увеличении частоты пульса.

После однократного приема варфарина в дозе 25 мг мирабегрон не оказывал влияние на МНО и ПВ. Однако эффект мирабегрона на МНО и ПВ при приеме многократных доз варфарина полностью не исследован. Рекомендуется мониторинг.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения мирабегрона у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.

Период лактации. У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания мирабегрона в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность. В исследованиях на животных влияние мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Передозировка

Симптомы. При однократном применении мирабегрона у здоровых добровольцев использовали дозы до 400 мг. При использовании такого уровня доз были зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд./мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении мирабегрона в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение сАД.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, АД и ЭКГ.

Меры предосторожности вещества Мирабегрон

Почечная и печеночная недостаточность. Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой (рСКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и умеренной (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) стадией почечной недостаточности, одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью), одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A, должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) суточная доза мирабегрона не должна превышать 25 мг. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Пациенты с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией. Поскольку исследований с мирабегроном у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (сАД≥180 мм рт. ст. и/или дАД≥110 мм рт. ст.) не проводилось, поэтому мирабегрон не рекомендован к применению у этой категории пациентов. Имеются только ограниченные данные относительно применения мирабегрона у пациентов, страдающих артериальной гипертензией 2-й стадии (сАД≥160 мм рт. ст. и/или дАД≥100 мм рт. ст.).

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT. Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие ЛС, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов неизвестно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с ЛС, обладающими узким терапевтическим индексом, и ЛС, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 (например тиоридазин), ЛС для лечения аритмии класса 1С (например флекаинид, пропафенон) и трициклическими антидепрессантами (например имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном применении с ЛС, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Мирабегрон не оказывает клинически значимое влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами.

Source: bz.medvestnik.ru
Читайте также
Вид:

Добавить комментарий